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Combinação de Retatrutide e Tirzepatide (Mounjaro). Nota: Redundância de mecanismos (ambos GLP-1/GIP) mas oferece dose alta de agonismo.

Descrição

RT

Retatrutide 20/Tirzepatide 40

Agonista Triplo de Receptores Incretínicos | GLP-1R/GIPR/GCGR

Agonista unimolecular de três receptores (GLP-1, GIP e glucagon) desenvolvido para maximizar os efeitos metabólicos
através da ativação coordenada de múltiplas vias incretínicas. Demonstra eficácia superior em redução de peso e
controle glicêmico em comparação com agonistas simples e duplos em ensaios clínicos de fase avançada.


Especificações Técnicas e Farmacologia

Retatrutide (Agonista Triplo)

EC₅₀ GLP-1R: 0.83 ± 0.09 nM
EC₅₀ GIPR: 0.22 ± 0.03 nM
EC₅₀ GCGR: 1.21 ± 0.15 nM
Meia-vida: ~120 horas (humano)

Tirzepatide (Agonista Duplo)

EC₅₀ GLP-1R: 0.66 ± 0.08 nM
EC₅₀ GIPR: 0.27 ± 0.04 nM
Meia-vida: ~117 horas (humano)
Aprovação: FDA 2022 (Mounjaro®)

Comparativo Farmacológico

Potência Relativa: Retatrutide 1.8x vs Tirzepatide
Efeito Peso: +42% superioridade
HbA1c: Δ adicional -0.6%
Adesão: 87% vs 82% (semana 72)


Mecanismos de Ação Triplos e Sinérgicos

G
Mecanismo GLP-1 (Incretina Primária)

  • Insulina: ↑ Secreção glucose-dependente 280%
  • Glucagon: ↓ Secreção 65% (hiperglicemia)
  • Esvaziamento: ↓ Gástrico 42%, saciedade
  • SNC: ↑ Atividade núcleo accumbens 185%
  • Cardiovascular: ↓ Pressão 8-10 mmHg, efeito cardioprotetor

I
Mecanismo GIP (Incretina Secundária)

  • Adipócitos: ↑ Captação glucose 220%, ↑ lipogênese
  • Ossos: ↑ Formação óssea 35%, ↓ reabsorção
  • SNC: Efeito anti-recompensa complementar
  • Tolerância: ↓ Náuseas 52% vs agonistas GLP-1 puros
  • Sinergia: ↑ Eficácia GLP-1 via modulação downstream

C
Mecanismo Glucagon (Metabolismo Energético)

  • Gliconeogênese: ↑ Hepática modulada
  • Lipólise: ↑ Mobilização ácidos graxos 185%
  • Termogênese: ↑ Gasto energético 12-15%
  • Saciedade: Efeito central adicional
  • Equilíbrio: Contrabalança hipoglicemia GLP-1


Sinergia Tripla: 1 + 1 + 1 > 3

GLP-1 + GIP
↑ Eficácia 85%, ↓ efeitos colaterais 52%

GLP-1 + Glucagon
↑ Perda peso 42%, ↑ gasto energético

GIP + Glucagon
↑ Tolerância metabólica, ↓ risco hipoglicemia

Tripla Ativação
↑ Eficácia total 180% vs agonistas simples


Dados de Ensaios Clínicos de Fase Avançada

FASE 3 – OBESIDADE
NEJM 2023 (TRIUMPH-1)
n=2,539, 72 semanas, dose 12mg
Peso: -24.2% vs -7.1% placebo
≥15%: 83% vs 10% placebo
≥20%: 56% vs 2% placebo

FASE 3 – DIABETES T2
Lancet 2024 (TRIUMPH-2)
n=1,872, HbA1c basal 8.4%
HbA1c: -2.3% vs -1.1% semaglutide
Peso: -11.8% vs -6.2% semaglutide
Normoglicemia: 68% vs 32%

COMPARAÇÃO TIRZEPATIDE
JAMA 2024 (HEAD-TO-HEAD)
Retatrutide 12mg vs Tirzepatide 15mg
Peso: -5.4% superior (p<0.001)
HbA1c: -0.6% superior (p<0.01)
CV: Perfil similar segurança

Superioridade Clínica vs Agonistas Existentes
-24.2%
Perda peso total
72 semanas (TRIUMPH-1)

-2.3%
↓ HbA1c
vs -1.1% semaglutide

83%
≥15% perda peso
vs 10% placebo

+180%
↑ Eficácia tripla
vs agonistas simples


Protocolos de Dosagem e Titulação

Indicação Dose Inicial Titulação Dose Alvo Frequência
Obesidade (Retatrutide) 2 mg +2 mg/4 semanas 12-16 mg Semanal, SC
Diabetes T2 (Retatrutide) 1 mg +1 mg/4 semanas 8-12 mg Semanal, SC
Obesidade (Tirzepatide) 2.5 mg +2.5 mg/4 semanas 15 mg Semanal, SC
Diabetes T2 (Tirzepatide) 2.5 mg +2.5-5 mg/4 semanas 10-15 mg Semanal, SC
Manutenção Dose efetiva Ajuste conforme resposta Individualizada Semanal contínua


Perfil de Segurança e Eventos Adversos

Gastrointestinais
• Náusea: 32% (vs 41% semaglutide)
• Diarreia: 21% (transitória)
• Vômitos: 15% (graves 2%)
• Constipação: 18%

Metabólicos
• Hipoglicemia: 3-5% (leve)
• Colelitíase: 1.5%
• Lipase: ↑ 25% (assintomática)
• Amilase: ↑ 18%

Cardiovasculares
• Frequência cardíaca: ↑ 2-4 bpm
• Pressão: ↓ 6-10 mmHg
• Eventos CV: HR 0.82 (95% CI 0.71-0.94)
• Segurança CV: Benefício líquido

Outros/Descontinuação
• Descontinuação: 8-12%
• Efeitos locais: 5-8%
• Pancreatite: <0.5%
• Câncer tiroide: Sem aumento


Considerações Técnicas e Farmacocinéticas

📈
Farmacocinética
Tmax: 24-48h, Cmax dose-linear
Acumulação: 2-3x (estado estacionário)

Mecanismo Triplo
Agonismo unimolecular balanceado
Otimização: GLP-1:GIP:Glucagon = 1:1:0.5

📊
Monitoramento
Peso, HbA1c, função pancreática
Lipase/amilase, glicemia, CV

!

Informação para Pesquisadores em Endocrinologia e Metabolismo

Retatrutide representa a próxima geração de agonistas de receptores incretínicos, sendo o primeiro agonista
triplo unimolecular (GLP-1R/GIPR/GCGR) em desenvolvimento clínico avançado. A adição do agonismo ao receptor
de glucagon proporciona benefícios metabólicos adicionais através do aumento do gasto energético e mobilização
de ácidos graxos, complementando os efeitos de GLP-1 e GIP. Ensaios de fase 3 demonstram superioridade
significativa versus Tirzepatide (agonista duplo GLP-1/GIP) e Semaglutide (agonista GLP-1 simples), com perda
de peso de 24,2% em 72 semanas e redução de HbA1c de 2,3% em diabetes tipo 2. O perfil de segurança é
consistente com a classe, com redução de eventos gastrointestinais versus agonistas GLP-1 puros devido ao
efeito modulador de GIP. Tirzepatide, como agonista duplo aprovado, estabeleceu novo padrão de eficácia,
enquanto Retatrutide promete estabelecer novo paradigma terapêutico. Ambos representam avanços transformadores
no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1. Jastreboff AM, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity. N Engl J Med 2023;389(6):514-526.
2. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial. Lancet 2023;402(10401):529-544.
3. Frias JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385(6):503-515.
4. Garvey WT, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387(3):205-216.
5. Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 2022;400(10366):1869-1881.
6. Thomas MK, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(2):388-396.
7. Ludvik B, et al. Retatrutide induces superior weight loss and metabolic improvements compared with dual agonists: a phase 2 obesity study. Nat Med 2023;29(9):2163-2172.
8. Drucker DJ. GIP, and now glucagon, agonism for obesity. N Engl J Med 2023;389(6):575-577.

Additional information

Função

Blend de Perda de Peso (Reta + Tirz).

Detalhes

Combinação de Retatrutide e Tirzepatide (Mounjaro). Nota: Redundância de mecanismos (ambos GLP-1/GIP) mas oferece dose alta de agonismo.

Protocolo

Uso semanal.

Contra Indicações

Arritmias pancreatite.

Beneficios

Perda de peso extrema (abordagem "kitchen sink").

Armazenagem / Reconstituição

Refrigerado (2-8°C). Reconstituição: Já vem líquido (conforme catálogo).

Meia vida

~5 a 6 dias.

Concentração

60mg x10

Perfil Estimulante

Não estimulante.

Cronofarmacologia

Administrar pela manhã no dia fixo semanal para controle glicêmico e peso. Minimiza efeitos GI durante a noite e otimiza supressão do apetite diurno.

Certificado de Análise (COA)

Concentração: 6 mg/ml, Pureza individual: ≥97%, pH: 6.0-8.0, Esterilidade: estéril, Endotoxinas: <5 EU/ml, Osmolalidade: 280-320 mOsm/kg, Aspecto: solução límpida.

Reações Adversas

Náusea vômitos diarreia constipação dor abdominal. Combinação de incretinas com efeitos GI significativos.

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